2021年11月28日 星期日

從診斷、治療、再生修護到藥物載體,外泌體在臨床醫學中將扮演重要角色


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2021/11/29 第701期  |  訂閱/退訂  |  看歷史報份
   

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外泌體的定義

  這個主導未來醫藥產業的新成分──外泌體,對一般大眾尚屬陌生。到底什麼是外泌體呢?外泌體是由細胞內多囊體(Multivesicular Body, MVB)與細胞膜融合後,釋放到細胞外基質中的一種直徑約30-150奈米(nm)的胞外囊泡(Extracellular Vesicles, EVs)。簡單說,外泌體是屬於一種包含複雜的去氧核糖核酸(Deoxyribonucleic Acid, DNA)、訊號核糖核酸(Messenger Ribonucleic Acid, mRNAs)、小分子核糖核酸(Micro Ribonucleic Acid, miRNAs)、熱休克蛋白90(Heat Shock Protein90, HSP90)和熱休克蛋70(HSP70)等,以及蛋白質的小囊泡,可作為訊號分子的載體,促進蛋白質、脂質、mRNA、miRNAs和DNA的傳輸與疾病的發展,參與生理和病理過程的訊號傳遞。外泌體組成的成分和功能決定於分泌的細胞種類,可以反應當時個人生理病理狀態和細胞的微環境(Microenvironment)影響。

  外泌體是科學家在研究網織紅細胞(Reticulocyte)轉變成熟紅細胞過程時發現,經過多年研究後,學者又發現除了網織紅細胞以外,T細胞、B細胞、血小板、樹突細胞(Dendritic Cell, DC)、肥大細胞(Mast Cell)、血細胞及上皮細胞、腫瘤細胞,在正常及病理狀態下都可分泌外泌體,被分泌出的外泌體會進入人體血液、唾液、尿液、腦脊髓液及乳汁等體液中,透過循環系統到達其他細胞與組織,產生遠端調控作用。

  外泌體的具體形成機制,目前不是十分清楚,但有研究學者認為,不同類型的細胞形成外泌體的過程可能大同小異。細胞通過內吞作用(Endocytosis),產生了小囊泡,小囊泡融合形成早期核內體(Early Endosome),並逐漸變為晚期核內體(Late Endosome),隨著胞質內miRNA、[酉每](Enzyme)、熱休克蛋白(Heat Shock Proteins, HSPs)等一些物質的進入,晚期核內體會產生很多小囊泡(Intraluminal Vesicles, ILVs),並逐漸演變成多泡體。當這些小囊泡被釋放到細胞外,便形成外泌體。

 

以上資訊摘錄自《神奇的外泌體
 
 

外泌體功能

  隨著外泌體研究的蓬勃發展,外泌體在臨床醫學中將扮演重要角色。由於外泌體具備核酸和蛋白,可參與細胞間的傳遞,影響受體功能;並可用於檢測診斷疾病進展,作為標記物;外泌體同時具備傳輸生物分子的功能,可作為理想的藥物傳遞載體,將分子包裹在胞膜內;外泌體的來源多元化,更可活化人體免疫系統,加上再生修復特性,被視為治療神經系統受損疾病的希望。由此可見,外泌體所具備的多項功能,將成為未來醫療產業的契機,勢必成為下個十年的醫藥聚焦所在。

 

參與細胞間訊息的交流

  外泌體作為細胞間訊息交流的載體,可將蛋白質、核酸和脂質從原本細胞轉移到相鄰或遠處的細胞,影響受體細胞的功能,包括:細胞因子的產生、細胞增殖、細胞凋亡和代謝等。外泌體經由直接或間接遞送細胞間的行為,有四種不同的交流方式。

 

調節免疫反應

  人體免疫系統是項複雜的生理機制,外泌體來源多元,可以活化調節人體免疫系統,在調節T細胞、髓源性抑制細胞(Myeloid-derived Suppressor Cells, MDSCs)和巨噬細胞等細胞的擴增方面具有重要作用。由於外泌體可以透過直接或交叉呈遞方式,向T細胞傳輸抗原[月太]MHC複合物,介導具對抗原的免疫反應而活化T細胞。被細菌感染的巨噬細胞所分泌的外泌體可以調節免疫反應,刺激巨噬細胞和嗜中性粒細胞(Neutrophilic Granulocyte)分泌促炎症因子,像是腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor, TNF)與調節因子(RANTES),而外泌體內的TNF可以誘導上皮細胞,分泌促炎細胞因子(Inflammatory Cytokine)中的單核細胞趨化蛋白1(Monocyte Chemotactic Protein-1, MCP-1)與白細胞介素8(Interleukin-8, IL-8),在免疫反應中發揮關鍵作用。

  樹突細胞(Dendritic Cell, DC)是近年來醫療界視為抗癌的明日之星,而由樹突細胞所分泌的外泌體(Dex)是由免疫系統的抗原呈現細胞分泌的奈米級膜囊泡,分子組成包括:主要組織相容性複合體MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ、T細胞共刺激分子,可啟動抗腫瘤免疫反應,與傳統免疫療法相較具有明顯的優勢。

  另外也有研究顯示,源於自然殺手細胞(Natural Killer Cell, NK Cell)的外泌體能夠透過細胞毒殺效應(Antibody-dependent Cell-mediatedCytotoxicity, ADCC)影響黑色素瘤細胞的生長;源於白血病細胞的外泌體可以透過下調腫瘤生長因子-β(Tumor Growth Factor-β, TGF-β),增加樹突細胞的功能。

 

疾病診斷標記物

  外泌體可以從血清、尿液、乳汁、唾液等體液中簡單取得,成為諸多疾病的診斷標記物,例如:外泌體內有癌細胞的DNA、RNA、蛋白質等因子。因此,外泌體可以作為癌症的診斷工具。在胰臟癌患者的研究中顯示,細胞表面蛋白多糖磷脂醯肌醇聚糖-1(Glypican-1, GPC1)在患者血液外泌體中含量豐富,患者血清外泌體中GPC1,能夠準確診斷出早期胰臟癌。

 

藥物傳輸的載體

  外泌體分子結構小,生物相容性高,可傳輸脂質、蛋白質、DNA及RNA等物質,可說是最佳天然的內源性奈米載體。使用外泌體作為藥物載體,可結合細胞和奈米技術的雙重優勢,包含更易儲存且安全性較高,不會在體內不同部位沉積導致免疫排斥;可提高藥物的穩定性,保護核酸在運輸過程中不被核[酉每]水解;奈米級分子,具有較強穿透各種生物屏障的能力;具有基於供體細胞的天然靶向能力。

  在臨床上使用外泌體傳輸治療性藥物,須注意穩定性且能通過正常的給藥途徑進行傳送。

 

修復受損組織

  間充質幹細胞(Mesenchymal Stem Cell, MSC)所分泌的外泌體由於具備強大的再生能力,近年來已用於多項疾病的治療,尤其是在腦中風與車禍後的腦部受損。MSC可以分泌多種神經因子來刺激內源性腦修復過程,主要分泌的神經因子包括:肝細胞生長因子(Hepatocyte Growth Factor, HGF)、血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)、神經生長因子(Nerve Growth Factor, NGF)、腦源性神經營養因子(Brain-derived Neurotrophic Factor, BDNF)、鹼性成纖維細胞生長因子(Basic Fibroblast Growth Factor, Bfgf, FGF-2)、胰島素生長因子1(Insulin Growth Factor-1, IGF-1)等。這些因子的特殊性可以使用在基因工程修復上,透過靜脈移植或移植入腦受損部位,修護神經受損部位,發揮再生功能。

 

  綜觀以上外泌體的五大功能,從診斷、治療、再生修護到藥物載體,在臨床醫學應用上有強大的潛力,也為未來醫療產業開闢全新領域,為患者帶來福音。目前關於外泌體的各種功能研究還處於發展階段,無論是與免疫調節、修復再生、疾病診斷都值得做更深入的研究,有待科學家陸續發掘外泌體更多神奇的功能。


 

以上資訊摘錄自《神奇的外泌體

神奇的外泌體

  下期將繼續介紹外泌體對於疾病的功效及應用!

閱讀關鍵字:貓戰士、愛的圈圈

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